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Science:高深度磷酸化修飾組揭示KRAS抑制劑治療耐藥機制
時(shí)間:2024-06-28   瀏覽:314次

  KRAS突變是胰腺癌、結直腸癌和肺癌等多種癌癥中常見(jiàn)的基因突變。KRAS由于缺少與藥物結合“口袋”等原因,一直被認為是“不可成藥的靶點(diǎn)”。然而針對KRAS G12C突變位點(diǎn)抑制劑(Sotorasib 和 Adagrasib)的成功上市,極大增強了科學(xué)家開(kāi)發(fā)KRAS突變位點(diǎn)抑制劑的信心。但是,KRAS突變抑制劑的適用性和復發(fā)問(wèn)題仍是臨床治療的主要問(wèn)題。據統計,只有<50%的患者在早期有療效,并且大多數受益患者在六個(gè)月后陸續會(huì )產(chǎn)生耐藥性并發(fā)生復發(fā)。早期研究發(fā)現復發(fā)患者腫瘤組織中ERK信號再次異常激活,并已鑒定出大于1300個(gè)ERK1/2直接或間接底物,但不同研究結果之間的有限重疊表明ERK依賴(lài)性磷酸化事件的全圖譜尚未闡明。

  2024年6月7日,北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校的Clint A. Stalnecker團隊在Science雜志(IF=44.7)上發(fā)表了一篇題為“Determining the ERK-regulated phosphoproteome driving KRAS-mutant cancer”文章,該研究對KRAS高頻突變的胰腺導管腺癌(PDAC)細胞系進(jìn)行高深度蛋白組和磷酸化修飾組學(xué),極大擴展了ERK直接和間接調控的磷酸化網(wǎng)絡(luò )的深度和廣度,闡明了KRAS抑制劑治療獲得性耐藥中ERK重新激活的分子機制。 11.webp.png

研究首先發(fā)現單獨激活的ERK1或ERK2都可以驅動(dòng)對KRAS抑制劑的抗性。為了研究ERK促進(jìn)KRAS突變腫瘤生長(cháng)的機制,研究人員用ERKi處理6個(gè)KRAS突變的PDAC細胞系,分別處理1小時(shí)和24小時(shí)后,進(jìn)行高通量化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化修飾組學(xué)分析,總共檢測到13646個(gè)不同的磷酸化位點(diǎn)。其中,932個(gè)位點(diǎn)在1小時(shí)發(fā)生差異表達,4288個(gè)位點(diǎn)在24小時(shí)發(fā)生差異表達。

與已知數據庫(ERK substrate compendium/PTMsigDB/ PSP數據庫/CPTAC胰腺癌患者蛋白質(zhì)組學(xué)數據)相比,該數據集更能代表人類(lèi)PDAC的特征且更加完整。其包含的>2500(>50%)磷酸位點(diǎn)和>200(>10%)蛋白質(zhì),在任何現有數據庫中都沒(méi)有發(fā)現。
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  圖1 PDAC KRAS突變體中ERK調控的磷酸化蛋白組學(xué)檢測

ERK調節一個(gè)復雜的蛋白激酶網(wǎng)絡(luò )。ERK底物包括調節基因轉錄、蛋白磷酸化和蛋白穩態(tài)的蛋白質(zhì),這些蛋白質(zhì)驅動(dòng)ERK依賴(lài)的次級信號傳導來(lái)改變全局轉錄組、蛋白質(zhì)組和磷酸化蛋白質(zhì)組。為了揭示ERK調節的復雜網(wǎng)絡(luò ),作者通過(guò)激酶活性評分來(lái)表示激酶基序被差異調節的頻率,結果發(fā)現大量與增殖和細胞周期相關(guān)激酶顯著(zhù)下調,例如細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(CDKs),MAPK、糖原合成酶激酶(GSK)和CDK樣激酶(CLK)。

進(jìn)一步的全局基序分析/激酶-底物富集網(wǎng)絡(luò )分析,發(fā)現ERK抑制導致CDK活性在基因轉錄、蛋白質(zhì)磷酸化和蛋白質(zhì)降解水平上的協(xié)同崩潰,導致細胞周期阻滯,但不引發(fā)細胞凋亡。以上結果揭示ERK調控的磷酸化蛋白網(wǎng)絡(luò )調控著(zhù)許多破壞正常細胞周期調節的細胞過(guò)程。

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  圖2 ERK通過(guò)下游激酶動(dòng)態(tài)調控磷酸化蛋白

綜上所述,研究人員檢測了KRAS突變型胰腺癌細胞中ERK依賴(lài)性磷酸化蛋白組,明確了KRAS突變影響的磷酸化蛋白幾乎完全由ERK驅動(dòng),大大擴展了ERK調節磷酸化蛋白的深度和廣度。鑒于ERK的再激活是KRAS抑制劑治療獲得性耐藥的主要基礎,該研究建立了迄今為止最全面的KRAS驅動(dòng)的病理ERK信號傳導的分子圖譜,對于闡明患者對KRAS抑制劑的反應和耐藥機制具有重大的價(jià)值。
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  圖3 研究模式圖

文獻索引:
Klomp JE, et al. 2024. Determining the ERK-regulated phosphoproteome driving KRAS-mutant cancer. Science.

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